יום חמישי, 29 בספטמבר 2016

בצקת הרשתית: סוף סוף אושר גם בארה"ב השימוש ב-OCT בתלת-מימד, שיאפשר טיפול מדויק בבצקת. פרופ' אבינועם אופיר

כשמרכז הראיה ברשתית, "המקולה", מתמלא בנוזל, ובמונח מקצועי – "בצקת", הולכת ונפגעת הראיה בהדרגה. בצקת המקולה מופיעה בעיקר עקב מחלת הסוכרת, לאחר חסימה ורידית (טרומבוזה) ברשתית ולאחר ניתוחי קטרקט. הבצקת הכרונית פוגעת במיליוני בני-אדם והיא מהסיבות העיקריות לירידה קשה בראייה בעולם. טיפולים בזריקות חוזרות לעין לאורך שנים לרוב אינם פותרים את המחלה.  

כמו כל מחלה אחרת, כדי לרפא את הבצקת יש לאבחן ולחסל את הגורם לבצקת. הוכחנו במחקרינו כבר ב-2010, ולראשונה בעולם [1-4], שחלק גדול ממקרי הבצקת נגרם מהצטלקויות שנוצרות בזגוגית הסמוכה, והמושכות את הרשתית [תמונות 1,2]. תוצאות מחקרינו אושרו במאמרים של חוקרים אחרים [5-7]. הגענו במחקרינו לאבחנה זו לאחר שהבינונו שמכיון והרשתית נמצאת במישור אחד והרקמה התפוסה ברשתית, הזגוגית, נמצאת מעל הרשתית במישור שכמעט מאונך לה, יש לבחון את הקשר בין הרשתית והזגוגית בראיה מרחבית, כלומר בתלת-מימד [תמונות 1,2]. לכן בחרנו במכשיר הדמיה OCT ייחודי ("טופקון", יפן), המציג תמונות וסרטוני וידאו של הממצאים בתלת-מימד ובשטח נרחב (Full field 3D-OCT).

מאידך, סריקת המרחב בדו-מימד בלבד, כלומר בחתכים נפרדים ובמישור אחד בלבד [תמונה 3], ולא בתלת-מימד גורמת ברוב המקרים לחוסר באבחון ההצטלקויות הנמצאות בזגוגית והגורמות לבצקת, ולכן לטיפול שגוי וממושך. (אגב, כך גם בבדיקת הדמיה של אברים אחרים בגוף: ישנם מצבים בהם בדיקה בדו-מימד אינה מספיקה לאבחון מדויק, וחיונית בדיקת הדמיה בתלת-מימד, בין אם מדובר באולטרה-סאונד, CT או MRI).



האישור בארה"ב: על רקע ממצאים אלה, בימים אלה התקבל אישור ה-FDA לשימוש במכשיר התלת-מימד הייחודי הנ"ל גם בארה"ב. אולם, המחקרים הגדולים הרב-לאומיים הרבים לבדיקת טיפולים לבצקת המקולה, כגון הזרקות לוסנטיס [8-10], שנוהלו מ-2010 מארה"ב (מחקרים הדורשים מימון יקר מאד) ועל פיהם מטפלים עדיין במדינות רבות בעולם כולל בארץ, בוצעו בבדיקות OCT בדו-מימד בלבד ולא בתלת- מימד. המחלקות הרבות בעולם שהשתתפו במחקרים הרב-לאומיים הללו התאימו את מכשירי ה-OCT ושיטות המחקר לאלה שנוהלו בארה"ב. מכיון שכך, לא אובחנה הסיבה העיקרית לבצקת הנרחבת במקולה - ההצטלקויות בזגוגית. לכן הטיפולים שהומלצו לא היו אמורים לחסל את הגורם (הבלתי-ידוע) לבצקת, אלא הסתפקו בהמלצה להזרקות חוזרות לעיניים של תרופות, כגון לוסנטיס וסטרואידים, תרופות אשר רק מקטינות את הבצקת לזמן קצר, ויש צורך להזריקן לעין שוב ושוב במשך חודשים ושנים. אך הבעיה אינה נפתרת ע"י הזריקות ! 



לא רק זאת, אלא שמחקר אמריקאי חדש [11] בדק בקפידה את אותו מחקר מרכזי הרב-לאומי הראשון מ-2010 [8,9]. החוקרים מדווחים [11] כי למרות הפרסומים המקוריים האופטימיים [8,9], שרוב העולם נהג לפיהם, מסתבר שבכ-40% מהמטופלים לא היה שיפור בבצקת (!), וב-30% היה שיפור חלקי בלבד, וכמובן זמני. החוקרים [11] ממליצים שיש לבדוק גם טיפולים אחרים.    


                                                                                          

הטיפול המומלץ לבצקת המקולה כפי שפרסמנו בספרות האמריקאית [4]:                   
על סמך הממצאים ב-OCT בתלת-מימד הנבדק על פני שטח נרחב:                                                                                     
א) כשקיימות הצטלקויות בזגוגית יש לשקול להסיר את ההצטלקויות הללו בניתוח הנקרא ויטרקטומי, שהצלחתו גבוהה וארוכת-טווח [7,12-14], או לחילופין - רק לעקוב אחר שינויים, וללא ניתוח, בהתאם למקרה.                                  
ב) מאידך, אם הוכח בוודאות - ובבדיקה בתלת-מימד נרחב בלבד - כי אין משיכות בזגוגית, הטיפול המומלץ לבצקת הינו טיפול לייזר נרחב למקולה ("גריד לייזר"), שהצלחתו בתנאים אלו גבוהה וארוכת-טווח [15].                                            
אם יינתנו בשוגג זריקות חוזרות לעין או טיפול בלייזר כשקיימות (אך לא אובחנו) הצטלקויות זגוגית - אין כמובן לצפות לכל שיפור, ולעתים אף תופיע החמרה בבצקת ובראיה.
ניתן להעריך כי עם האישור בארה"ב לשימוש ב-OCT בתלת-מימד,יתאימו גם שם את הטיפול הנכון לבצקת המקולה במחלות השונות ושישפיע לתקופה ארוכה.

אוסיף עוד כי בהמשך למחקרינו בתלת-מימד, החלו לאחרונה לבצע את אותם ניתוחי ויטרקטומי בעזרת OCT בתלת-מימד המותקן על מיקרוסקופ הניתוח. פרופ' בינדר כותבת [16] כי בניתוח ניתן לראות בברור הצטלקויות בזגוגית המושכות את הרשתית. אולם, את ההצטלקויות אלה ניתן הרי לאבחן בבדיקה בתלת-מימד עוד לפני הניתוח. כך ניתן יהיה להקדים את הניתוח ולחסוך חודשים ושנים של טיפולים מיותרים והחמרת הבצקת והראיה.  

לסיכום: מכשיר ההדמיה OCT הייחודי המאפשר קבלת תמונות וסרטוני וידאו בתלת-מימד בשטח נרחב מאפשר טיפול בגורם לבצקת וכך משנה לחלוטין את התוצאות ואת מהלך המחלה.

ספרות

1. Ophir A, Martinez MR, Mosqueda P, Trevino A. Vitreous traction and epiretinal membranes in diabetic macular oedema using spectral-domain optical coherence tomography. Eye 2010;24:1545-53.
2. Martinez MR, Ophir A. Extrafoveal traction in retinal vein occlusion using spectral domain optical coherence tomography. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2011;249:811-20.
3. Ophir A, Martinez MR. Epiretinal membranes and incomplete posterior vitreous detachment in diabetic macular edema, detected by spectral-domain optical coherence tomography. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:6414-20.
4. Ophir A. Full-Field 3-D Optical coherence tomography imaging and treatment decision in diffuse diabetic macular edema. Invest ophthalmol Vis Sci 2014;55:3052-3.
5. Adhi M, Badaro E, LIiu JJ, et al. Three-dimensional enhanced imaging of vitreoretinal interface in diabetic retinopathy using swept-source optical coherence tomography. Am J Ophthalmol. 2016;162:140-9.
6. Ascaso FJ, Padgett E, Nתסez E, et al. Branch retinal vein occlusion and vitreovascular traction: a preliminary spectral domain OCT case–control study. Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. 2014;252:375-81.
7. Kashani AH, Zhang Y, Capone A, et al. Impaired retinal perfusion resulting from vitreoretinal traction: A mechanism of retinal vascular insufficiency. OSLI Retina, 2016;47:215-23.                                                                                                                       
8. The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Elman MJ, Aiello LP, et al. Randomized trial evaluating ranibizumab pus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology 2010;117:1064-77.
9. The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Intravitreal ranibizumab for diabetic macular edema with prompt vs deferred laser treatment: 3-year randomized trial results. Ophthalmology 2012;119:2312–8.                                   
10. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Wells JA, Glassman AR, Ayala AR, et al. Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. NEJM 2015: 26;372:1193-203. 
11. Early and long-term responses to Anti-VEGF therapy in diabetic macular edema. Analysis of protocol I data. Gonzales VH, Campbell J, Holekamp NM, et al. AJO 2016, Sept. 16 (ahead of print).                                                                                                              12. Lewis H, Abrams GW, Blumenkranz MS, Campo RV. Vitrectomy for diabetic macular traction and edema associated with posterior hyaloidal traction. Ophthalmology 1992;99:753-9.                                                                                                                                                 13. Kroll P, Wiegand W, Schmidt J. Vitreopapillary traction in proliferative diabetic vitreoretinopathy. Br J Ophthalmol 1999;83:261-4. 14. Ophir A. Letter to the Editor: Vitreoretinal traction, extrafoveal traction, vascular insufficiency and macular edema. OSLI Retina, 2016;47:703.
15. Ophir A, Hanna R, Martinez MR. Importance of 3-D image reconstruction of spectral-domain OCT on outcome of grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema. Int J Ophthalmol 2013;6:836-43.                                                                                                                                                    
16. Binder S. Intraoperative OCT improves ophthalmic surgery. Bio Optics world: 23/3/2015.                           
                                                                                                                                                              Lewis H, Abrams  GW, Blumenkranz MS, Campo RV. Vitrectomy for diabetic macular traction and edema associated with posterior hyaloidal tractionophth….  99, 5, 1992, 753-759Cover imageVitrectomy for Diabetic Macular Traction and Edema Associated with Posterior Hyaloidal Traction Hilel Lewis, MD 1, a, Opens overlay Gary W. Abrams, MD 2, Opens overlay Mark S. Blumenkranz, MD 3, Opens overlay Randy V. Campo,























יום שישי, 29 בינואר 2016

תחקיר חדש מגלה שהטיפול המקובל בבצקת הרשתית בסוכרת - בסיכוי הצלחה נמוך. פרופ' אבינועם אופיר

גילויים חשובים מאד: תחקיר חדש בדק את הנתונים של המחקר המרכזי בטיפול בבצקת הרשתית בסוכרת, אשר המליץ לראשונה על הזרקות חוזרות לעין של לוסנטיס (המקבילה היקרה של אבסטין), שהפכו לשגרה. מסתבר מהתחקיר כי לאחר 3 שנים של זריקות חוזרות, השיפור בראיה בשני-שליש מהמטופלים היה מזערי או מוגבל!
  המחקר המרכזי בטיפול בבצקת הרשתית בסוכרת ע"י הזרקות לעין של לוסנטיס במשך שנה (פורסם ב- 2010) ואחרי 3 שנים (2012), סיכם כי הטיפול יעיל ומומלץ לכל סוגי הבצקת הסוכרתית העיקריים. ואכן כך מטפלים במקומות רבים מאד בעולם במשך שנים. אולם בתחקיר חדש של המחקרים הללו, שתוצאותיו פורסמו בכנס האקדמיה האמריקאית (AAO, נובמבר 2015), הסתבר שרק כמחצית מ-691 החולים שהתחילו במחקר המרכזי המשיכו בזריקות במשך 3 שנים. נמצא כי בשני-שלישים מ-340 החולים הנותרים, השיפור בראיה היה מזערי או מוגבל לאחר 3 שנים של הזרקות ! התחקיר החדש ממליץ להחליף את הטיפול הכושל בשלב מאד מוקדם, כי "כנראה מדובר במנגנון אחר של המחלה". חדשות ומסקנות אלה תומכות גם הן בגישה האבחנתית והטיפולית פורצת הדרך שלנו בבצקת הסוכרתית, אשר התגלתה כאן בישראל על-ידינו.
  הצטברות נוזלים (=בצקת) במרכז הרשתית (=מקולה) בחולי סוכרת הינה הגורם העיקרי לאובדן הראיה בגיל העבודה בעולם. שני סוגים עיקריים לבצקת: 1) בצקת מקומית הנובעת מדלף מכלי דם קטנים ומגיבה לטיפול בלייזר. 2) בצקת נרחבת, "דיפוזית", הגורם העיקרי לאובדן הראיה. מכיון שלא היה ידוע עד לאחרונה מהם הגורמים להיווצרותה לא היה ידוע איך לטפל בה. בד"כ ניתנים עדיין הטיפולים באופן זהה לסוגי הבצקת הדיפוזית השונים, מבלי לדעת אם ומהם סיכויי ההצלחה, ולרוב בסדר זה: א) הזרקות חוזרות לעין במשך שנים של תרופות שונות -  אבסטין, לוסנטיס, אייליה ותחליפי קורטיזון. כאשר הטיפול מאכזב הנטייה היא להחליף בין תרופות אלו ואח"כ להמשיך לחלופה הבאה; ב) טיפול לייזר נרחב ברשתית - "גריד-לייזר"; ג) ניתוח (הנקרא "ויטרקטומי"), אך הוא נעשה פעמים רבות באיחור רב, כשנוצרו כבר נזקים בלתי-הפיכים.  
 במקביל, במחקרים אשר בוצעו ע"י כותב מאמר זה וקבוצתו (פורסמו ב-  , Eye 2009, 2010ועוד) השתמשנו בשיטת הדמיית OCT חדשנית שלנו: Full-Field- 3D OCT. באבחון בשיטה זו אנו נעזרים בתמונות בתלת-מימד ובסרטוני ווידאו (תמונה), בעזרתם איבחנו לראשונה את מנגנון היווצרות הבצקת הדיפוזית בסוכרת לסוגיו:
א. בצקת דיפוזית שנגרמת עקב משיכת הרשתית: המשיכה השכיחה ביותר הינה ע"י ממברנות מצולקות הנמצאות בסמוך לרשתית (תמונה). סוגי משיכות אלו לא אובחנו קודם לפרסומינו. סה"כ שכיחות משיכות אלו ואחרות מהווה כ-75% ממקרי הבצקת הדיפוזית. הטיפול: ניתוח להסרת המשיכות. במקרים קלים ניתן לשקול טיפול רק בלייזר, ובמקרים הקלים יותר - מעקב בלבד. זריקות לעין עלולות להחמיר את המשיכה.
ב. בצקת דיפוזית שאינה-עקב-משיכת הרשתית, אלא עקב דלף נוזלים מכלי הדם הסוכרתיים.  הטיפול: מצאנו לראשונה (IJO 2013) כי טיפול נרחב בלייזר ("גריד-לייזר") הינו מיטבי ולאורך זמן. הטיפול מבוצע לאחר שמוודאים בשיטה האבחנתית החדשנית כי הבצקת אינה קשורה במשיכת ממברנות מצולקות.
מסקנות המחקרים  שלנו סוכמו בג'ורנאל האמריקאי החשוב Investigative Ophthalmology  (מאי 2014): מכיון שניתן כעת לאבחן בחולה את הגורם לבצקת, הטיפולים החיוניים הם בלייזר או בניתוח כי הם פוגעים בגורמים לבצקת, ולכן הם יעילים ולאורך זמן רב. לעומת זאת, כשהרופא לא מגיע לאבחנה מהו גורם המחלה, הטיפול הופך להיות ב"ניסוי וטעייה", שמתברר כעת כי היה אף מלווה בשיעור הצלחה נמוך!
 כך נותרה המחלוקת בספרות במשך שנים: במקומות רבים בעולם ממשיכים עדיין הטיפולים בשיטת "ניסוי וטעייה", השונה אצל רופאים שונים, כשלרוב מתחילים בזריקות, שחלקן גם מאד יקרות. ומנגד – המלצותינו, כמו שמקובל ברפואה המודרנית: תחילה – מאבחנים את הגורם לבצקת (= המחלה, כמו לדוגמה במחלת חום) ולפי אבחנה זו קובעים במדויק כיצד לטפל: בלייזר, ניתוח או במעקב בלבד.   
   המחלוקת נפתרה כנראה בכנס השנתי האחרון (נובמבר 2015) של האקדמיה האמריקאית (AAO). פרופ' דוגל וצוותו (http://www.medscape.com/viewarticle/855057) סקרו את פרטי תוצאות המחקר המרכזי של לוסנטיס, שלא פורסמו ולא היו ידועים לקורא, בדקו אותם לפי חלוקה לקבוצות וחשפו ממצאים חשובים: מסתבר כי לאחר 3 שנים של זריקות, הרוב המכריע של העיניים שנותרו במחקר כמעט ולא הגיבו כלל לטיפולים או שהגיבו באופן מוגבל בלבד, ורק חלק קטן הגיב היטב ! (אין לדעת כמה מאותם מאות חולים שפרשו מהמחקר עשו זאת עקב אי- שביעות רצון מהתוצאות, ולכן לא נכללו בחישובים של פרופ' דוגל). רוב המוצלחים המשיכו בזריקות גם לאחר 3 השנים, כי השפעת התרופה קצרת-טווח.
 לסיכום: בניגוד לטיפולים ב"ניסוי וטעייה" בבצקת הרשתית בסוכרת, כולל טיפול גורף במשך שנים בזריקות שונות לעין, גישתנו פורצת הדרך התאפשרה בזכות העובדה שגילינו בשנים האחרונות את הגורם לבצקת הדיפוזית ההרסנית.
על פי תוצאות מחקרינו, ובתמיכת הגילויים החדשים על חולשתן של זריקות חשובות בבצקת הסוכרתית, המלצתנו לטיפול וקבלת תוצאה מיטבית וארוכת-טווח בבצקת מרכז הרשתית הסוכרתית מבוססת על אבחנה של הגורם לבצקת, לפני הטיפולים:
 א) טיפול בלייזר: 1. לבצקת הדיפוזית - טיפול ב"גריד-לייזר" אם נשללו בשיטתנו משיכות הגורמות לבצקת;  2. לבצקת המקומית - טיפול בלייזר מקומי.
ב) ניתוח ויטרקטומי, ובמקרים קלים יותר - טיפול בלייזר או מעקב בלבד; כל זאת - אם אובחנו משיכות הגורמות לבצקת הדיפוזית.

ג) ככלל, אין הצדקה להזרקות חוזרת של תרופות שונות לעין, כפי שהוסבר. 

תמונה בתלת-מימד: בצקת-נרחבת בכל מרחב המקולה ((Full-field 3D OCT , שנגרמת ע"י ממברנות המושכות את המקולה באזורים שמחוץ למרכזה= משיכות אקסטרה-פובאליות